Схемы терапии HCV-инфекции на основе специализированных лекарственных препаратов, направленных непосредственно на вирус гепатита С – это наиболее перспективные способы лечения гепатита C, имеющиеся на начало 2008 года.
Эти препараты исполнены на базе модели антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции и направлены на конкретные энзимы (ферменты), которые играют важную роль в репликации HCV-инфекции.
Исследователям удалось преодолеть многие проблемы в разработке этих соединений (STAT-C), в том числе и самой главной - разработка "ингибиторов ферментов" требует подробного знания цикла репликации вируса гепатита С.
В свою очередь, знание этапов цикла репликации вируса гепатита С требует создания эффективной системы репликации культуры клеток (системы HCV-репликации) и 3-мерного анализа структуры важных ферментов вируса HCV, таких, как протеаза NS3-4A и полимераза NS5B. То есть подробного знания о неструктурных и структурных белках вируса гепатита С.
Многие ингибиторы HCV протеазы и полимеразы были разработаны в течение последних 5 лет и тестировались на фазах 1 и 2 клинических испытаний.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ (Protease Inhibitors)
HCV NS3 – это сериновая протеаза, регулирующая процесс формирования полипротеинов.
BILN-2061 (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany): мощный ингибитор NS3 HCV
BILN-2061 был одним из первых ингибиторов HCV NS3 протеазы ВГС, которые тестировались. Уже фаза 1 клинических испытаний по оценке эффективности антивирусного действия BILN-2061 показала, что этот препарат может быстро сократить вирусную нагрузку в течение первых 48 часов.
Хотя BILN-2061 продемонстрировал мощное антивирусное действие против HCV генотип 1, вирусологический ответ был менее заметным и менее устойчивым против HCV генотипов 2 и 3.
Несмотря на первый энтузиазм, дальнейшее развитие препарата было приостановлено из-за проблем, связанных с потенциальным кардиотоксичным действием в испытаниях на животных.
VX-950 ( Telaprevir , Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts): избирательно действующий, специфичный и эффективный ингибитор NS3-4A HCV
В ходе фазы 1 клинических испытаний пациенты с HCV генотип 1 были рандомизированы и получали плацебо или VX-950 в виде монотерапии в дозах 450 мг или 750 мг каждые 8 часов или 1250 мг каждые 12 часов в течение 14 дней. Результаты этого предварительного исследования показали, что применение VX-950 в дозе 750 мг каждые 8 часов приводит к снижению РНК HCV на 4.4-log (в 10000 раз, видимо) от исходного уровня.
По сути, это снижение вирусной нагрузки HCV произошло в течение первых 4 дней лечения.
В последующем исследовании рассматривается эффективность дозирования VX-950 в сочетании с пегилированным интерфероном альфа-2a.
В этом исследовании группа пациентов получала VX-950 в сочетании с пегилированным интерфероном альфа-2a в течение 14 дней. В конце этих 14 дней зафиксировано снижение уровня РНК HCV на 5.5-log (в 100000 раз, видимо) от исходного уровня. По сути, 6 из 8 пациентов имели неопределяемый уровень РНК вируса гепатита С (<30 МЕ / мл) на 14 день.
После завершения периода изучения длительностью 14 дней, в последующем лечении все пациенты получали сочетание пегилированного интерферона альфа-2a и рибавирина еще в течение 24 недель. Из 6 больных, которые завершили 24 недели комбинированной терапии пегилированным интерфероном альфа-2a и рибавирином, 5 пациентов имели неопределяемый уровень РНК вируса гепатита С после 12 недель последующего наблюдения.
В ходе другого исследования, более длительного, плацебо-контролируемого (фаза 2b клинических испытаний), проводится оценка безопасности и эффективности применения VX-950 в сочетании пегилированным интерфероном альфа-2a и рибавирином в лечении ранее не лечившихся пациентов с гепатитом С генотип 1. В этом исследовании пациенты получили по меньшей мере 1 дозу VX-950 или плацебо в дополнение к пегилированному интерферону альфа-2a и рибавирину.
Предварительный анализ, представленный в течение 42-го ежегодного совещания Европейской ассоциации по изучению печени (EASL), показал, что 88% пациентов, получающих тройную комбинацию достигли быстрого вирусологического ответа (РНК HCV<30 МЕ / мл) на 4 неделе лечения, 79% добились такого быстрого вирусологического ответа (RVR), под которым понимался неопределяемый уровень РНК вируса гепатита С при чувствительности теста РНК HCV<10 МЕ / мл.
Из чего, попутно, также можно сделать вывод, что рост чувствительности тестов РНК HCV «приводит» к ухудшению результатов лечения. В данном случае – рост точности ПЦР-теста на 20 МЕ / мл «ухудшает» результат на 10%.
Для сравнения, 16% пациентов, которые получали пегилированный интерферон альфа-2a и рибавирин плюс плацебо добились быстрого вирусологического ответа (РНК HCV<30 МЕ / мл) и 11% достигли быстрого вирусологического ответа при чувствительности теста РНК HCV<10 МЕ / мл.
В данном случае – рост точности ПЦР-теста на 20 МЕ / мл «ухудшает» результат на 30%. Что говорит о том, что лечение с помощью VX-950 более эффективно с т.з. направленности именно на вирус гепатита С.
Окончательные данные по эффективности и безопасности этого режима дозирования все еще находятся на рассмотрении.
Дополнительные испытания изучают эффективность комбинированной схемы с участием VX-950, пегилированного интерферона-альфа и рибавирина у больных, которые «не ответили» на стандартную терапию пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином.
SCH503034 (Shering-Plough, Kenilworth, New Jersey): ингибитор NS3 HCV
На фазе 1 клинических испытаний 61 пациент с HCV генотип 1, которые ранее не ответили на стандартную терапию пегилированным интерфероном-альфа и рибавирином, были рандомизированы получать SCH503034 (100 мг два раза в день, 200 мг два раза в день, 400 мг два раза в день, 400 мг три раза в день) или плацебо в течение 14 дней.
Предварительные результаты свидетельствуют о том, что после 14 дней монотерапии SCH503034 в дозе 400 мг трижды в день зафиксировано снижение уровня РНК HCV на 2-log (в 100 раз, видимо) от исходного уровня.
Продолжается фаза 2 клинических испытаний для оценки эффективности SCH503034 в сочетании с пегилированным интерфероном альфа-2b плюс/минус рибавирин.
ДРУГИЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗ
ACH-806 (Achillion Pharmaceuticals/Gilead Sciences): ингибитор протеазы на 1 фазе клинических испытаний (также известен как GS-9132)
В данных, представленных на недавнем совещании EASL в Барселоне, Испания, лечение ACH-806 было связано со снижением уровня РНК HCV на 2.38-log (в 100 раз, видимо) от исходного уровня в течение 5 дней лечения.
Важно отметить, что наблюдается обеспокоенность по поводу увеличение бета-2-микроглобулина и сывороточного креатинина в крови, что было отмечено в ходе этого исследования.
Фармвестник сообщает: Gilead Sciences и Achillion Pharmaceuticals решили прервать разработку препарата GS 9132 по причине невысоких профилей безопасности и эффективности, хотя ACH-806 и способен проявлять антивирусною активность. Однако разработка химических соединений, являющихся антагонистами вирусного протеина NS4A будет продолжена.
ITMN B (Intermune, Brisbane, California): также является ингибитором протеазы HCV, который был опробован
Хотя ингибиторов протеазы представляют собой интересный класс соединений для лечения HCV-инфекции, они имеют короткий период полураспада и требуют дозирования каждые 8 часов.
ИНГИБИТОРЫ РНК-ПОЛИМЕРАЗЫ (HCV RNA Polymerase Inhibitors)
В дополнение к ингибиторам протеазы в настоящее время разрабатываются многие другие препараты, ориентированные на РНК HCV-зависимую РНК-полимеразу.
Один из этих препаратов, NM283 (Валопцитобин - Valopicitabine , Idenix Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), является рибо-нуклеозидным аналогом, направленным на вирусную РНК-полимеразу и является разрушителем РНК вируса гепатита В.
Представлены результаты клинических исследований NM283 в диапазоне доз препарата от 50 мг в сутки до 800 мг в сутки. Результаты показали, что наилучший ответ на NM283 достигается при дозе препарата от 400 мг / сут до 800 мг / сут.
Вместе с тем, высокие дозы валопцитобина были связаны со значительными побочными эффектами, в частности, с тошнотой и рвотой.
В исследовании, представленном на недавнем заседании EASL, NM283 применялся в сочетании с пегилированным интерферон альфа-2a у инфицированных вирусным гепатитом С пациентов с генотипом 1, которые ранее безуспешно прошли лечение пегилированным интерфероном альфа и рибавирином. Несмотря на ранний энтузиазм по поводу этого лечения, не удалось продемонстрировать более устойчивый вирусологический ответ у этой трудной для лечения группы пациентов с гепатитом С.
В настоящее время ведется исследование оценки безопасности и эффективности этого препарата в сочетании с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином.
R1626 (Roche Pharmaceuticals, Basel, Switzerland), еще один аналог нуклеозидов ингибитора РНК-полимеразы для орального применения. Представлены результаты клинических исследований R1626 в диапазоне доз препарата от 500 мг до 1500 мг два раза в день в течение 14 дней для лечения ранее не лечившихся пациентов, инфицированных HCV генотип 1.
Первые клинические испытания с участием этого препарата продемонстрировали клинически значимые примерно 1.2-log снижения количества РНК вируса гепатита С (в 10 раз) при применении режима дозирования по 1500 мг два раза в день.
Последующие клинические испытания по увеличению дозы препарата R1626 (500 мг, 1500 мг, 3000 мг и 4500 мг два раза в день в течение 14 дней) были проведены также в группе ранее не лечившихся пациентов, инфицированных HCV генотип 1. Среднее сокращение вирусной нагрузки составило 0,3 (0,2), 1.2 (0.8 ), 2.6 (2.7) и 3.7 (4.1) log10 при дозах 500 мг, 1500 мг, 3000 мг и 4500 мг два раза в день, соответственно.
Ненуклеозидный ингибитор полимеразы вируса гепатита С HCV-796 (ViroPharma, Exton, Pennsylvania and Wyeth Research, Philadelphia, Pennsylvania) был изучен на этапе 1 клинических испытаний в дозах начиная с 50 мг в сутки до 1500 мг в сутки.
Примерно 1.2-log снижения количества РНК вируса гепатита С (в 10 раз) при применении режима дозирования HCV-796 по 500-1500 мг в сутки.
Однако этот препарат, как представляется, вызывает последующее увеличение вирусной нагрузки, которое может быть результатом появление вариантов вируса гепатита С.
Проводилось исследование по 2 фазе клинических испытаний препарата HCV-796 в сочетании с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином как у ранее не лечившихся пациентов, так и у пациентов, которые ранее безуспешно прошли лечение пегилированным интерфероном альфа и рибавирином и было принято решение о прекращении приема HCV-796 в ходе II фазы клинического испытания, поскольку у 8 % людей значительно повысился уровень печеночных ферментов после 8 – недельного приема HCV-796…
Помимо описанных препаратов, имеется ряд других ингибиторов полимеразы, в том числе МК-0608, А-837093, AG-021541
|